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Efectos antitumorales de los cannabinoides

Tema en 'Cannabis' comenzado por Onna, 15 de Enero de 2012.

  1. Onna

    Onna Psiconauta

    http://piedrapsilosofal.wordpress.com/2012/01/15/el-efecto-antitumoral-de-los-cannabinoides/

    La marihuana es una de las drogas no legales más utilizadas con fines recreativos en nuestra sociedad. Sin embargo, existe otra vertiente en la utilización de los derivados de la marihuana: su uso con fines terapéuticos. A lo largo de la historia de la humanidad, diversas culturas han utilizado extractos de cannabis con el objetivo de tratar distintas enfermedades. De acuerdo con esta idea, numerosos estudios realizados durante las tres últimas décadas del pasado siglo y la primera de este han puesto de manifiesto que existe una base científica que justifica tal práctica medicinal.

    Hoy en día se encuentra bien establecida la capacidad del Delta9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal principio activo de la marihuana y deotros ligandos de los receptores de cannabinoides, para atenuar los efectos secundarios asociados a determinados tratamientos antitumorales. Diversos fármacos que contienen THC u otros análogos sintéticos de este cannabinoide se han aprobado o están en vías de serlo en Estados Unidos, Canadá y algunos países europeos para su utilización como agentes antieméticos (inhibidores de la náusea y el vómito) y estimuladores del apetito en pacientes sometidos a tratamientos de quimioterapia.

    Junto a esos efectos paliativos de los cannabinoides, experimentos llevados a cabo durante los últimos años por diversos laboratorios -incluido el nuestro- han puesto de manifiesto que la unión de THC (o de otros compuestos cannabinoides) a los receptores de cannabinoides reduce el crecimiento de tumores derivados de diversos tipos de células tumorales: glioma (el tumor cerebral más frecuente), cánceres de mama, próstata y páncreas, y carcinoma hepático. Ello abre la puerta a la posible utilización de tales compuestos a modo de fármacos antitumorales.



    Muerte de las células.
    El efecto antitumoral de los cannabinoides se basa en la capacidad de estos compuestos para inducir la muerte de las células tumorales, pero ¿cuál es la cascada de eventos que lleva a la activación de ese proceso?

    Uno de los cambios que ocurre de manera temprana tras la activación de los receptores de cannabinoides en las células tumorales es la estimulación de la biosíntesis de esfingolípidos (familia de lípidos que desempeña un importante papel estructural y señalizador en la célula) y su acumulación en el orgánulo donde tiene lugar dicho proceso: el retículo endoplasmático (RE). En el RE se dan funciones de gran relevancia para la célula, entre las que se encuentran la propia síntesis lipídica, la síntesis y plegamiento de proteínas o el almacenamiento de calcio. Cuando este orgánulo sufre algún tipo de alteración (acumulación de proteínas mal plegadas en su interior) se activan una serie de mecanismos de respuesta al estrés del RE; su objetivo es restablecer el normal funcionamiento del RE. Sin embargo, en ocasiones, la intensidad o duración del estímulo que origina la alteración hace que la ruta de respuesta a dicho estrés conduzca a la activación de la muerte celular programada.

    En nuestro laboratorio hemos encontrado que la acumulación que promueven los cannabinoides del esfingolípido ceramida conduce a la activación de una ruta de señalización relacionada con la respuesta al estrés del RE que lleva a la muerte de las células tumorales. En dicha ruta desempeñan una función destacada dos proteínas p8 (un factor de transcripción que controla la expresión de otras proteínas) y una de sus dianas, TRB3. El tratamiento con cannabinoides origina un aumento en los niveles de estas dos proteínas, lo que conduce a la inhibición de de otro importante complejo señalizador: el mTORC1 (siglas del inglés mammalian target of rapamycin complex 1), y a la activación de un proceso celular que dicho complejo controla, la autofagia (literalmente “autodigestión”).

    En circunstancias normales, la autofagia actúa proporcionando nutrientes a las células; es, por tanto, un proceso que participa en el funcionamiento normal de las mismas. Sin embargo, al igual que ocurría en el caso del estrés del RE, la autofagia puede desempeñar un papel inductor de muerte celular. Así, el tratamiento con cannabinoides activa la autofagia de manera que dicho proceso conduce a la activación de la apoptosis y a la muerte de las células tumorales. Es importante destacar que estos efectos de los cannabinoides son selectivos de las células tumorales ya que el tratamiento con tales compuestos no promueve ni la acumulación de ceramida ni la activación de la ruta relacionada con el estrés del RE, ni la autofagia ni la apoptosis en células no transformadas.


    Resistencia a la acción antitumoral de los cannabinoides.

    Hoy en día se considera que la mejora de la eficacia de las terapias antitumorales debe fundamentarse en la caracterización molecular de los diferentes tipos y subtipos de tumores. Ello debería facilitar el diseño de terapias personalizadas que permitan escoger el tipo de tratamiento más adecuado -con frecuencia basado en la combinación de varios agentes antineoplásticos- para cada tipo de tumor y paciente.

    En el caso de los cannabinoides, datos recientes obtenidos por nuestro grupo de investigación en relación al glioblastoma multiforme sugieren que determinados tipos de tumores, en particular aquellos que expresan altos niveles del factor de crecimiento midquina (MDK), presentan una mayor resistencia a la acción antitumoral de los cannabinoides. La MDK promueve la resistencia de las células de tumores cerebrales a la acción de los cannabinoides mediante su interacción con una proteína ALK (proteína quinasa asociada al linfoma anaplástico). Cabe destacar que la resistencia a la acción antitumoral de los cannabinoides se revierte cuando se reducen los niveles de MDK o se inhibe mediante fármacos la proteína ALK en tumores generados en ratones.

    Por otra parte, un estudio reciente desarrollado en nuestro laboratorio indica que la administración conjunta de THC y el fármaco antitumoral temozolomida (un agente alquilante del ADN que se utiliza en el tratamiento del glioblastoma multiforme) reduce el crecimiento de tumores derivados de células de glioma en modelos animales, incluso en aquellos tumores que son resistentes al tratamiento con uno solo de los dos compuestos. Estos resultados indican que la combinación del THC con otros fármacos antineoplásticos podría actuar de manera sinérgica reduciendo el crecimiento tumoral.

    ¿Pueden estos hallazgos, obtenidos en células en cultivo y modelos animales, tener una aplicación directa en el desarrollo de nuevas terapias antitumorales? La respuesta definitiva a esa pregunta solo puede obtenerse, como ocurre con cualquier otro tipo de fármaco, mediante el desarrollo de ensayos clínicos que permitan corroborar en pacientes estos resultados.

    Hace unos pocos años de desarrolló un primer estudio clínico piloto en el que se trataron nueve pacientes con glioblastoma multiforme recidivado con THC. Los resultados obtenidos fueron esperanzadores ya que indicaron que la administración de este agente era segura para los pacientes. Aunque el tamaño del estudio era demasiado pequeño para poder extraer conclusiones estadísticas, se observó una tendencia a una mayor supervivencia de los pacientes que habían sido tratados con dicho agente. Asimismo, se obtuvieron pruebas de que el THC activaba los mecanismos responsables de la muerte de las células tumorales también en los tumores presentes en humanos.

    La potente actividad antitumoral de los cannabinoides, unida a su capacidad para potenciar la acción de otros agentes antineoplásticos y a su reducida toxicidad, hace de estos compuestos excelentes candidatos para su utilización en el tratamiento del cáncer. Los resultados obtenidos en los últimos años a buen seguro contribuirán a impulsar el desarrollo de nuevos ensayos clínicos que permitan determinar cuáles son las condiciones óptimas de utilización de dichos compuestos en terapias antitumorales.
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  2. Daykon

    Daykon Psiconauta

    Muchas gracias por la info!
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